Stosowanie metotreksatu w formie podskórnej powoduje, że występowanie objawów choroby jest relacjonowane w mniejszym stopniu (57,7% vs 72%), a działania niepożądane związane z przyjmowanym lekiem są zgłaszane rzadziej (25% vs 34%). Forma ta charakteryzuje się także wyższą skutecznością i bardziej elastycznym zakresem dawek. Z tych powodów może być ona zastosowana w przypadku nieskuteczności bądź nietolerancji leczenia formą doustną. Forma podskórna jest preferowana także u pacjentów z dużą aktywnością choroby (ze względu na szybkość działania i skuteczność) oraz u pacjentów z ŁZS z wielochorobowością i często współistniejącą chorobą stłuszczeniową wątroby (ze względu na lepszą tolerancję, mniejszą liczbę działań niepożądanych i dłuższy czas stosowania, co się przekłada na większą skuteczność).